ต้นพ.ศ. ๒๕๔๓ รองศาสตราจารย์ ดร. กอบกุล พันธ์เจริญวรกุล คณบดีคณะพยาบาลศาสตร์ในขณะนั้น (ดำรงตำแหน่งคณบดี พ.ศ.๒๕๔๒-๒๕๕๐) มีดำริที่จะก่อสร้างอาคารพระศรีนครินทรขึ้นทดแทนอาคารหลังเดิมที่มีสภาพทรุดโทรมจึงได้จัดกิจกรรมต่างๆเพื่อหารายได้สมทบกองทุนปรับปรุงและก่อสร้างอาคารพระศรีนครินทร เช่น สร้างพระพุทธเจ้าฟ้าศิริราช พระสมเด็จวัดระฆัง เพื่อให้ผู้สนใจเช่าบูชา เป็นต้น เมื่อพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงทราบจากสปอร์ตโฆษณา ได้รับสั่งให้นายแก้วขวัญ วัชโรทัย เลขาธิการพระราชวังประสานงานมายังคณบดีเพื่อขอข้อมูลเรื่องนี้เลขาธิการพระราชวังได้แนะนำให้ปรับปรุงอาคารมหิดลอดุลยเดชในคราวเดียวกันทางคณะจึงจัดทำรายละเอียดโครงการก่อสร้างอาคาร
พระศรีนครินทรและอาคารมหิดลอดุลยเดช แล้วนำขึ้นทูลเกล้าฯ ถวายพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ต่อมาวันที่ ๑๔ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๕๔๕ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวมีพระบรมราชานุญาตให้สร้างอาคาร ๒ หลังดังกล่าว และได้พระราชทานเงินจำนวน ๔๔๘,๗๕๕,๕๐๐.๐๐ บาท จากบัญชีสมเด็จพระศรีฯ โดยสำนักพระราชวัง เพื่อการก่อสร้างอาคาร

คณะพยาบาลศาสตร์ได้ตัดสินใจปรับแบบอาคาร เนื่องจากการก่อสร้างอาคารสูงหลายหลังริมแม่น้ำเจ้าพระยาอาจบดบังทัศนียภาพโดยรวมของโรงพยาบาลศิริราช หลังจากสถาปนิกได้ปรับแบบร่างของอาคารมหิดลอดุลยเดชและอาคารพระศรีนครินทร โดยยุบรวมเป็นอาคารเดียว มีความสูง ๑๕ ชั้นแล้ว ในวันที่ ๒๐ มิถุนายน พ.ศ. ๒๕๔๖ คณะฯ ได้รับพระกรุณาธิคุณจากสมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอ เจ้าฟ้ากัลยาณิวัฒนา กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทร์ พระราชทานพระวโรกาสให้เข้าเฝ้าถวายแบบอาคารเพื่อทอดพระเนตร  ทั้งนี้ได้มีพระกระแสแนะนำเรื่องรูปแบบอาคารเพิ่มเติม คณะฯ จึงได้ดำเนินการปรับแก้และพัฒนาแบบเป็น ๒ ทางเลือก รวมทั้งอัญเชิญพระนามของทั้ง ๒ พระองค์เป็นนามของอาคารใหม่เป็น “อาคาร
มหิดลอดุลยเดช-พระศรีนครินทร” ซึ่งได้รับพระราชทานพระวินิจฉัยแบบร่างอาคารว่า ทรงเห็นชอบแบบที่ ๒ เนื่องจากมีลักษณะโปร่งกว่า ในเวลาต่อมาคณะฯ พบว่ามีข้อบัญญัติของกรุงเทพมหานครเรื่องกำหนดบริเวณห้ามก่อสร้างดัดแปลงอาคารบางชนิดริมฝั่งแม่น้ำเจ้าพระยาฯ โครงการก่อสร้างอาคารมหิดลอดุลยเดช – พระศรีนครินทรจึงจำเป็นต้องย้ายสถานที่ก่อสร้างไปยังวิทยาเขตศาลายา

วันที่ ๒๑ กันยายน พ.ศ. ๒๕๔๗ มหาวิทยาลัยมหิดลได้อนุมัติให้สร้างอาคารมหิดลอดุลยเดช-พระศรีนครินทรในพื้นที่ด้านทิศตะวันออกเฉียงใต้ของวิทยาเขตศาลายา ซึ่งขณะนั้นเป็นที่ตั้งสถานีเครื่องส่งวิทยุกระจายเสียงของกรมประชาสัมพันธ์ คณะฯ จึงประสานงานกับกรมประชาสัมพันธ์เรื่องการย้ายสถานี ใช้เวลาประสานงานกว่า ๓ ปี จึงสามารถย้ายได้ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. ๒๕๕๑ ในระหว่างนั้น คณะฯได้ว่าจ้างบริษัทต้นศิลป์
สตูดิโอ จำกัด เป็นผู้ออกแบบอาคารให้สอดคล้องกับสถานที่ตั้งแห่งใหม่ การออกแบบแล้วเสร็จเมื่อวันที่ ๓๐ มิถุนายน พ.ศ. ๒๕๕๑ ต่อมาวันที่ ๒๕ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๕๕๑ คณะฯ ได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จฯ ทรงวางศิลาฤกษ์อาคาร จากนั้นในวันที่ ๒๘ มกราคม พ.ศ. ๒๕๕๒ สำนักพระราชวังแจ้งว่าพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวพระราชทานค่าใช้จ่ายในการก่อสร้างอาคารเพิ่มขึ้นเป็น ๖๑๓,๒๕๘,๙๐๐ บาท นับว่าคณะพยาบาลศาสตร์เติบโตได้อย่างสง่างามด้วยพระมหากรุณาธิคุณของพระองค์อย่างแท้จริง

ปัญหาที่เป็นอุปสรรคที่สำคัญอีกประการหนึ่ง คือกระทรวงมหาดไทยได้ออกกฎกระทรวงกำหนดบริเวณห้ามก่อสร้าง ดัดแปลง หรือเปลี่ยนการใช้อาคารบางชนิดหรือบางประเภทในพื้นที่บางส่วนในท้องที่อำเภอพุทธมณฑล อำเภอสามพราน จังหวัดนครปฐมฯ พ.ศ. ๒๕๔๙ สาระสำคัญคือห้ามก่อสร้างอาคารที่มีความสูงเกิน 18 เมตร และมีพื้นที่ใช้สอยเกิน  ๑,๐๐๐ ตารางเมตร อาคารมหิดลอดุลยเดช-พระศรีนครินทรกำหนดก่อสร้างอยู่ในพื้นที่ที่ต้องทำตามกฎกระทรวงฯ ดังกล่าว จึงจำเป็นต้องดำเนินการขออนุญาตจากคณะรัฐมนตรี เพื่อขอยกเว้นตามกฎกระทรวงว่าด้วยการยกเว้นผ่อนผันหรือกำหนดเงื่อนไขฯ พ.ศ. ๒๕๕๐

รองศาสตราจารย์ ดร.ฟองคำ ติลกสกุลชัย คณบดีคณะพยาบาลศาสตร์ (ดำรงตำแหน่งคณบดี พ.ศ. ๒๕๕๐-๒๕๕๘) ได้เสนอเรื่องผ่านมหาวิทยาลัยและกระทรวงศึกษาธิการ รวมทั้งผลักดันทุกวิถีทางให้อาคารนี้สามารถก่อสร้างได้ จนในที่สุดคณะรัฐมนตรีลงมติเมื่อวันที่ ๑๙ มกราคม พ.ศ. ๒๕๕๓ ว่า “อนุญาตให้มหาวิทยาลัยมหิดลก่อสร้างอาคารมหิดลอดุลยเดช-พระศรีนครินทรเป็นกรณีพิเศษ ตามที่กระทรวงศึกษาธิการเสนอ”

วันที่ ๖ เมษายน พ.ศ. ๒๕๕๓ บริษัทอิตาเลียนไทย ดีเวล๊อปเมนต์ จำกัด(มหาชน) ซึ่งได้รับการคัดเลือกให้เป็นผู้ดำเนินการก่อสร้างอาคารฯ เริ่มตอกเสาเข็มต้นแรก วันที่ ๒๓ พฤษภาคม พ.ศ. ๒๕๕๕ การก่อสร้างอาคารฯ เสร็จสมบูรณ์ รวมระยะเวลาก่อสร้าง 2 ปี 2 เดือน 9 วัน จากนั้นวันที่ ๑๐ มิถุนายน พ.ศ. ๒๕๕๖ สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จฯ ไปทรงเปิดอาคารมหิดลอดุลยเดช-พระศรีนครินทร